PD-1 억제제

PD-1 억제제는 면역 관문 중 하나인 PD-1의 기능을 차단하여 면역 세포의 항암 활성을 회복시키는 항체 치료제이다. 이는 면역항암제의 한 종류로, 기존의 항암제나 방사선 치료와는 다른 작용 기전을 가진 새로운 패러다임의 암 치료법이다.

이 치료법은 T 세포 등 면역 세포 표면에 있는 PD-1과 종양 세포가 발현하는 PD-L1이 결합하는 것을 방해한다. 이 결합이 차단되면 억제되었던 T 세포의 기능이 다시 활성화되어 종양 세포를 공격하고 제거할 수 있게 된다. 2014년 최초로 승인된 이후, 폐암, 피부암, 신장암, 두경부암 등 다양한 고형암과 호지킨 림프종 같은 혈액암 치료에 폭넓게 사용되고 있다.

대표적인 PD-1 억제제로는 니볼루맙과 펨브롤리주맙이 있으며, 이들은 단독 요법 또는 다른 항암 치료와의 병용 요법으로 임상에 적용된다. 이들 약물의 등장은 특히 기존 치료에 반응하지 않던 진행성 암 환자에게 새로운 치료 옵션을 제공했다는 점에서 의의가 크다.

PD-1 억제제는 면역 항암제의 한 종류로, 암 세포가 면역 체계를 회피하는 데 이용하는 주요 경로 중 하나인 PD-1 경로를 차단함으로써 작용한다. T 세포와 같은 면역 세포의 표면에는 PD-1이라는 수용체가 존재한다. 정상적인 상황에서 이 수용체는 PD-L1이나 PD-L2라는 리간드와 결합하면 T 세포의 활성을 억제하여 자가 면역 반응을 방지하는 '브레이크' 역할을 한다. 그러나 많은 암 세포는 자신의 표면에 PD-L1을 과다 발현하여 T 세포의 PD-1과 결합시킴으로써 이 브레이크 시스템을 악용, T 세포의 공격으로부터 도피한다.

PD-1 억제제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 단클론 항체이다. 이 항체가 PD-1 수용체나 PD-L1 리간드에 결합하면, 암 세포와 T 세포 간의 억제성 신호 전달이 차단된다. 결과적으로 T 세포에 걸려 있던 '브레이크'가 해제되어, T 세포는 다시 활성화되어 암 세포를 인식하고 공격할 수 있게 된다. 이는 기존의 항암 화학 요법이나 표적 치료제가 암 세포 자체를 직접 공격하는 것과는 달리, 환자 자신의 면역 체계를 강화하여 암을 치료한다는 점에서 근본적으로 다른 접근법이다. 이러한 작용 기전을 통해 폐암, 흑색종, 두경부암 등 다양한 고형암에서 지속적인 항암 효과를 나타낼 수 있다.

PD-1 억제제는 단일클론항체 형태로 개발되어 정맥 주사로 투여된다. 2014년 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 최초의 PD-1 억제제는 니볼루맙(상품명: 오디보)이다. 이 약물은 흑색종 치료를 시작으로 그 적응증을 확대해왔다. 이어 2014년에 승인된 펨브롤리주맙(상품명: 키트루다)은 비소세포폐암을 포함한 다양한 암종에서 중요한 치료 옵션으로 자리 잡았다.

이들 약물은 모두 PD-1 수용체에 직접 결합하여 기능을 차단하는 항-PD-1 항체에 속한다. PD-1 억제제의 또 다른 접근법은 암세포나 면역세포 표면에 발현되는 PD-1의 리간드인 PD-L1을 표적으로 하는 항-PD-L1 항체를 사용하는 것이다. 대표적인 항-PD-L1 억제제로는 아테졸리주맙(상품명: 테센트릭)과 두르발루맙(상품명: 이미피지) 등이 있으며, 이들은 주로 요로상피암이나 소세포폐암 등의 치료에 사용된다.

각 PD-1 억제제는 승인된 적응증, 투여 용량 및 간격, 그리고 임상 시험에서 나타난 부작용 프로파일에 있어서 미세한 차이를 보인다. 예를 들어, 펨브롤리주맙은 미세위성불안정성(MSI-H)이나 DNA 불일치 복구(dMMR) 결함을 가진 고형암에 대해 조직 불문(tissue-agnostic) 승인을 받은 최초의 약물이라는 점에서 주목받았다. 이러한 약물들의 적응증은 지속적인 임상 연구 결과에 따라 계속해서 확장되고 있다.

PD-1 억제제는 다양한 고형암 및 혈액암 치료에 사용되는 표준 치료법으로 자리 잡았다. 최초로 승인된 것은 2014년 미국 식품의약국(FDA)이 흑색종 치료에 니볼루맙을 허가한 것이며, 이후 그 적응증은 급속히 확대되었다. 현재는 폐암, 두경부암, 위암, 간암, 신장암, 요로상피암, 고형종양 일부, 그리고 호지킨 림프종을 포함한 특정 혈액암에 이르기까지 광범위한 암종에서 사용이 승인되어 있다.

임상 적용은 주로 표준 치료에 실패한 진행성 또는 전이성 암 환자에서 시작되었으나, 점차 치료 라인을 앞당겨 사용하는 추세다. 특히 폐암의 경우, 일차 치료제로서 화학요법 단독보다 우월한 생존율을 보여 치료 패러다임을 바꾸었다. 치료 전에는 생검을 통해 PD-L1 발현 수준이나 미세부불안정성(MSI-H) 상태와 같은 생체표지자를 확인하는 것이 중요하며, 이는 치료 반응을 예측하고 적절한 환자를 선별하는 데 도움을 준다.

적용 방식은 일반적으로 정맥 주사로 이루어지며, 2주 또는 3주 간격으로 투여한다. 치료는 질병이 진행하거나 심각한 독성이 나타날 때까지 지속되는 경우가 많다. 또한 다른 면역관문억제제(예: CTLA-4 억제제)나 표적치료제, 항암화학요법, 방사선치료와의 병용 요법에 대한 연구가 활발히 진행되어 임상 현장에 적용되고 있다.

PD-1 억제제는 다양한 암종에서 기존 치료에 비해 뛰어난 효과를 보여주며, 암 치료의 새로운 패러다임을 열었다. 특히 전이성 흑색종과 비소세포폐암에서의 임상 결과는 혁명적이었다. 예를 들어, 펨브롤리주맙을 사용한 임상 시험에서 전이성 흑색종 환자의 생존율이 기존 치료에 비해 현저히 향상되었으며, 니볼루맙 또한 신세포암과 같은 난치성 암에서 장기간의 생존 이점을 입증했다. 이는 항암제나 표적 치료제로는 효과가 제한적이었던 환자들에게 새로운 희망을 제공했다.

효과는 단순히 종양 크기의 축소를 넘어서, 장기적인 면역 기억을 유도하여 재발을 억제하는 데 있다. 일부 환자에서는 치료를 중단한 후에도 효과가 지속되는 '오랜 지속적 반응'을 보이기도 한다. 이러한 특징은 PD-1 억제제를 '치료적 백신'과 유사한 개념으로 이끌었다. 호지킨 림프종과 같은 특정 혈액암에서도 높은 반응률을 보여 그 적응증을 지속적으로 확대하고 있다.

그러나 모든 환자에게 동일한 효과를 기대할 수는 없으며, 이는 현재 암 치료의 주요 과제 중 하나이다. 생체표지자를 이용한 반응 예측 인자 연구가 활발히 진행 중이다. 대표적으로 종양 돌연변이 부하가 높은 환자, 미세위성불안정성이 있는 대장암 환자에서 PD-1 억제제의 효과가 두드러지는 것으로 알려져 있다. 이러한 연구를 통해 효과가 예상되는 환자군을 선별하여 치료의 효율성을 높이는 정밀의료 접근법이 표준화되고 있다.

PD-1 억제제는 효과적인 항암 치료제이지만, 정상 조직에 대한 면역 공격을 활성화시켜 독특한 부작용 프로필을 보인다. 이로 인해 발생하는 부작용을 면역관련부작용이라고 하며, 이는 기존의 화학요법이나 표적항암제에서 나타나는 부작용과는 성격이 다르다. 면역관련부작용은 신체의 어느 기관에서나 발생할 수 있으며, 주로 피부, 위장관, 간, 내분비계, 폐 등에 영향을 미친다. 발생 시기는 치료 시작 후 수주에서 수개월 후까지 다양하게 나타날 수 있다.

가장 흔한 부작용으로는 피부 발진, 피부 가려움증, 피부염 등의 피부 이상 반응이 있다. 그 외에도 설사, 대장염 등의 위장관 증상, 간염으로 인한 간 수치 상승, 갑상선 기능 저하증이나 갑상선 기능 항진증, 부신 기능 부전 등의 내분비계 이상이 빈번히 보고된다. 특히 주의가 필요한 중증 부작용으로는 폐렴과 같은 폐 조직의 염증, 심근염, 뇌염, 신염 등이 있으며, 이는 생명을 위협할 수 있어 조기 발견과 적극적인 관리가 필수적이다.

부작용 관리는 증상의 중증도에 따라 단계적으로 이루어진다. 경증의 경우 증상 조절을 위한 대증 치료를 시행하면서 PD-1 억제제 치료를 계속할 수 있다. 중등도 이상의 부작용이 발생하면 치료를 일시 중단하고, 코르티코스테로이드와 같은 스테로이드 제제를 사용한 면역 억제 치료를 시작한다. 스테로이드에 반응하지 않는 난치성 중증 부작용의 경우, 면역억제제인 인플릭시맙이나 미코페놀레이트 모페틸과 같은 추가적인 면역 조절 치료가 필요할 수 있다.

안전한 사용을 위해서는 치료 시작 전 환자의 기저 질환을 철저히 평가하고, 치료 중에는 부작용에 대한 교육과 함께 정기적인 혈액 검사 및 영상 검사를 통한 감시가 중요하다. 의료진과 환자 모두가 면역관련부작용의 증상을 인지하고, 조기에 보고할 수 있는 시스템을 갖추는 것이 치료의 성공과 안전성을 높이는 핵심이다.

PD-1 억제제의 연구 및 개발 동향은 기존 항암제의 한계를 극복하고, 보다 효과적이고 안전한 면역 치료를 제공하는 데 집중되어 있다. 주요 방향으로는 단일 요법의 효과를 극대화하기 위한 바이오마커의 정밀 탐색, 다른 치료법과의 병용 요법 확대, 그리고 새로운 면역 관문을 표적으로 하는 차세대 약물 개발이 활발히 진행되고 있다.

병용 요법 연구는 특히 중요한 동향이다. PD-1 억제제와 다른 면역관문억제제 (예: CTLA-4 억제제)를 조합하거나, 화학 요법, 방사선 치료, 표적 치료제, 암 백신 등과의 병용을 통해 상승 효과를 기대하고 있다. 또한, 항체-약물 접합체와의 병용이나 종양 미세환경을 조절하는 약물과의 병용 연구도 지속되고 있어 치료 영역을 확장하고 있다.

새로운 적응증 확대를 위한 임상 시험도 꾸준히 이어지고 있다. 초기 폐암과 흑색종 중심에서 시작된 적용 범위는 현재 위암, 두경부암, 간암, 신장암, 유방암 등 다양한 고형암과 호지킨 림프종 같은 혈액암까지 넓혀졌으며, 소아암이나 드문 암에 대한 연구도 진행 중이다. 아울러, 수술 전 보조 요법이나 수술 후 보조 요법으로의 역할을 규명하는 연구를 통해 치료 시기를 앞당기는 전략도 모색되고 있다.

마지막으로, 내성 극복과 부작용 최소화를 위한 기초 연구가 핵심 과제로 부상했다. PD-1 억제제에 반응하지 않거나 치료 후 내성이 생기는 메커니즘을 규명하고, 이를 타겟으로 하는 새로운 면역 치료제 개발이 진행 중이다. 또한, 자가면역질환과 유사한 심각한 면역관련 부작용을 예측하고 관리하기 위한 연구도 치료의 안전성을 높이는 데 기여할 것으로 기대된다.

PD-1 억제제는 면역관문억제제라는 더 넓은 범주의 대표적인 치료제이다. 면역관문억제제는 암 세포가 면역 체계를 회피하는 데 이용하는 다양한 면역 관문을 차단하는 약물들을 총칭한다. PD-1 억제제와 함께 가장 잘 알려진 다른 종류의 면역관문억제제는 CTLA-4 억제제(예: 이필리무맙)이며, 이들은 서로 다른 경로를 통해 T 세포의 활성을 증강시킨다.

PD-1 억제제의 작용과 직접적으로 연관된 중요한 분자로는 PD-L1이 있다. PD-L1은 암 세포나 종양 미세환경 내 다른 세포의 표면에 발현되어 PD-1과 결합하면 T 세포의 기능을 억제하는 역할을 한다. 따라서 PD-1 억제제는 이 결합을 방해함으로써 효과를 발휘한다. 임상에서는 PD-L1 발현 수준을 바이오마커로 활용하여 치료 반응을 예측하기도 한다.

이러한 치료법의 발전은 면역항암제 분야의 패러다임을 바꾸었으며, 표적 치료나 화학요법과의 병용 요법 연구가 활발히 진행되고 있다. 또한 PD-1/PD-L1 경로 외에 LAG-3, TIGIT, TIM-3 등 새로운 면역 관문을 표적으로 하는 차세대 억제제들의 개발도 추진 중이다.

• 한국임상약리학회 - PD-1/PD-L1 억제제의 작용기전과 임상적용

• 국립암센터 - 면역항암제(PD-1/PD-L1 억제제)란?

• 한국의약품안전관리원 - 면역관문억제제(PD-1/PD-L1 억제제) 안전정보

• 대한암학회 - 면역항암제의 부작용 관리 가이드라인

• 네이처 리뷰 - PD-1 차단의 생물학과 암 치료에의 응용

• 미국국립암연구소(NCI) - 면역관문억제제(Immunotherapy)

• 메르크 매뉴얼 - 면역관문억제제(PD-1 및 PD-L1 억제제 포함)

• ScienceDirect - PD-1 Pathway Inhibitors: Changing the Landscape of Cancer Immunotherapy